Como as células detectam rapidamente vírus que se fundem com suas membranas
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Os pesquisadores descobriram uma peça que faltava no quebra-cabeça de como as células humanas detectam vírus invasores e montam uma resposta imunológica em uma hora.
Esta nova visão sobre a batalha entre vírus e hospedeiros pode fornecer pistas para melhorar vacinas, terapias genéticas e outros tratamentos que utilizam vírus para fornecer medicamentos ou combater doenças, disseram os investigadores.
As descobertas foram publicadas em 18 de agosto no Proceedings of the National Academy of Sciences.
“É importante compreender os detalhes de como os vírus e o sistema imunológico do corpo interagem, porque esses detalhes nos dão uma ideia melhor de como podemos usar as mesmas técnicas para construir medicamentos melhores”, disse o autor sênior David Knipe, professor de Microbiologia e Genética Molecular da Higgins no Instituto Blavatnik da Escola de Medicina de Harvard.
“Responder a cadeias de perguntas intrigantes sem utilidade óbvia e imediata permite-nos conceber mecanismos inesperados que não teríamos sido capazes de conceber de outra forma”, acrescentou Knipe, que há décadas estuda a competição entre o herpesvírus e o sistema imunitário a nível celular e molecular.
Knipe e colegas descobriram que quando uma classe de vírus conhecida como vírus envelopados entra numa célula fundindo-se com a sua membrana externa, tremores na estrutura da célula causam rupturas na membrana do núcleo celular, permitindo que o ADN vaze para o corpo celular. Proteínas detectoras de DNA conhecidas como cGAS iniciam então uma resposta imunológica para combater o vírus.
Os pesquisadores que estudam vírus revestidos por um envelope gorduroso, como o vírus herpes simplex, sabem há muito tempo que o corpo envia interferon para combater a infecção dentro de uma hora após o vírus entrar na célula. Eles também sabiam que uma proteína chamada cGAS, que detecta segmentos soltos de DNA no corpo celular, ativa a resposta. Mas muitos detalhes do processo permaneceram misteriosos.
Primeiro, de onde vem o DNA que desencadeia a resposta? Havia muitas hipóteses. Um deles sustentava que algumas partículas virais explodem após entrarem na célula, mas antes de atingirem o núcleo da célula, onde podem sequestrar a maquinaria genética da célula para se replicarem.
Em segundo lugar, se o DNA viral é o gatilho, como pode ser explicada a resposta do cGAS à infecção por vírus de RNA, que nem sequer possuem DNA? Poderia ser DNA da célula hospedeira? Se sim, o que faz com que o DNA saia do núcleo durante a entrada viral?
Os investigadores – liderados pelo primeiro autor Nicolás Romero, então pós-doutorando no Laboratório Knipe e agora na Universidade Tufts – conduziram uma série de experiências utilizando culturas de células humanas e um herpesvírus modificado para que não pudesse replicar-se de forma independente. Eles concluíram que quando o vírus funde seu envelope com a membrana que envolve a célula e entra no citoplasma, ocorrem contrações turbulentas nos microfilamentos de actina que constituem a estrutura que dá às células uma estrutura estável.
A equipe descobriu que essas contrações causam uma ruptura na membrana nuclear, permitindo que fragmentos de DNA celular sejam expelidos para o corpo da célula. Uma vez no citoplasma, os fragmentos soltos de DNA são detectados pelo cGAS, o que dispara um alarme que recruta interferon. O interferon, por sua vez, recruta outras moléculas protetoras para impedir que o vírus invasor estabeleça a infecção.
Os pesquisadores confirmaram suas descobertas com microscopia óptica, microscopia eletrônica de transmissão e marcação com imunoouro, incluindo imagens tiradas no núcleo MicRoN e no Centro de Microscopia Eletrônica da HMS.
Para confirmar que este mecanismo não é exclusivo do herpesvírus, os investigadores realizaram experiências de acompanhamento com outros vírus envelopados. Eles concluíram que qualquer vírus que entre numa célula fundindo-se com a sua membrana desencadeia esta resposta. Isto inclui o vírus parainfluenza e outros vírus de preocupação significativa para a saúde humana.
A equipe também testou dois vírus sem envelope que entram por endocitose – sequestrando o processo usado pelas células para transportar materiais para dentro da célula. Isto não desencadeou a expulsão do DNA do núcleo ou a resposta do interferon.
Compreender os detalhes de como o sistema imunológico responde aos vírus pode ajudar os pesquisadores a otimizar essa resposta, disse Knipe.
Os insights deste estudo poderiam eventualmente ser usados para melhorar a proteção que os pacientes recebem das vacinas ou tornar mais fácil para tratamentos conhecidos como vírus oncolíticos terapêuticos infectarem e matarem células cancerígenas, disse ele.
Ele observou que um herpesvírus oncolítico projetado já está licenciado para uso médico contra o melanoma. Ele foi projetado para aproveitar outros mecanismos de resposta imunológica para melhorar sua capacidade de atingir as células cancerígenas sem ter que lutar contra o sistema imunológico do paciente.
Técnicas semelhantes têm sido usadas para minimizar as respostas imunes inatas do corpo ao vírus herpes simplex inativado quando ele é usado como vetor de terapia genética e para otimizar vacinas.
Estudos fundamentais em virologia são alicerces importantes para a elaboração de medicamentos melhores, disse Knipe.
“Ao compreender como as células e os vírus funcionam, podemos aumentar ou diminuir a resposta imunitária, dependendo de como queremos que o vírus e o corpo se comportem”, disse Knipe. “Pode parecer absurdo, mas já está começando a acontecer.”
Nicolás Romero et al, Expulsão de DNA nuclear para o citoplasma após entrada viral: Um mecanismo para ativação da via cGAS, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2614472123
Informações do jornal: Proceedings of the National Academy of Sciences
Mestre em Inglês, editora desde 2021 com experiência em ensino superior e conteúdos de saúde. Dedicado a notícias científicas confiáveis. Perfil completo →
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