Como um solvente centenário pode permitir a síntese eficiente de amidas
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As ligações amida são ligações químicas essenciais para a biologia, medicina e química de materiais. As ligações peptídicas, uma classe de ligações amida, ligam aminoácidos para formar proteínas. As ligações amida também são importantes em medicamentos e polímeros. A síntese eficiente de ligações amida continua sendo um foco importante na química verde.
A maioria das abordagens práticas para a síntese de amidas requer reagentes de acoplamento para ativar ácidos carboxílicos antes que eles possam reagir com aminas para formar amidas. No entanto, muitos reagentes comumente usados podem ser corrosivos ou tóxicos, liberar subprodutos perigosos e gerar resíduos substanciais, criando desafios para a síntese em larga escala. Um reagente de acoplamento ideal seria econômico e estável, e produziria apenas subprodutos benignos que fossem fáceis de eliminar.
Uma equipe de pesquisa liderada por Sunwoo Lee, professor do Departamento de Química da Universidade Nacional de Chonnam, na Coreia do Sul, usou diclorometano como reagente de acoplamento para síntese direta de ligações amida a partir de ácidos carboxílicos e aminas.
“O diclorometano é um solvente comumente usado em muitos processos químicos”, disse Lee. "Neste estudo, apresentamos a aplicação bem-sucedida deste solvente comum para facilitar a formação eficiente e escalável de ligações amida."
O estudo foi publicado no Journal of the American Chemical Society.
Os pesquisadores descobriram que, sob condições básicas, os carboxilatos podem atacar o diclorometano por meio de uma reação SN2 para gerar intermediários reativos de éster clorometílico. Esses intermediários podem então sofrer substituição de acila por aminas para produzir amidas. Usando ácido benzóico e benzilamina como substratos modelo, os pesquisadores otimizaram as condições de reação.
Os resultados iniciais mostraram que o carbonato de sódio como base, o diclorometano como reagente de acoplamento e o dimetilsulfóxido como solvente permitiram a formação desejada da amida com bom rendimento. A eficiência e reprodutibilidade ideais exigiram uma temperatura de 80 °C (176 °F), um tempo de reação de 12 horas e um excesso de amina.
Outras experiências mostraram que o método funcionava numa ampla gama de ácidos carboxílicos e aminas. Os pesquisadores sintetizaram duas amidas farmacêuticas usando essa abordagem: o agente antiarrítmico procainamida com rendimento de 92% e o antidepressivo moclobemida com rendimento de 76%. A equipe também usou a abordagem para a síntese direta de amidas em uma única etapa a partir de ácidos carboxílicos e bicarbonato de amônio.
Os pesquisadores demonstraram a escalabilidade do método em uma reação usando 100 milimoles de ácido 4-clorobenzóico e 2-morfolinoetanamina, produzindo mais de 20 gramas (0,7 onças) de moclobemida com pureza superior a 99%.
Estudos mecanísticos revelaram que a reação ocorre principalmente quando o carboxilato intermediário ataca o diclorometano, produzindo um éster ativado por meio da substituição SN2. Uma via competitiva gera um intermediário metileno bis(carboxilato), que também pode sofrer aminólise e participar de transferência adicional de acila.
"Ao evitar muitos reagentes de acoplamento estequiométricos convencionais e reduzir o desperdício derivado de reagentes de acoplamento, nossa abordagem demonstra que o diclorometano pode fornecer uma alternativa prática e escalável para a síntese de amida", disse Lee.
Nithin Pootheri et al, Reavaliando o diclorometano: descobrindo um reagente de acoplamento oculto para ativar ácidos carboxílicos na síntese direta de amida, Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: 10.1021/jacs.6c05971
Informações do periódico: Journal of the American Chemical Society
Licenciatura em Ciências da Vida e Ecologia. Experiência em laboratório de microbiologia com experiência em notícias farmacêuticas nas indústrias de petróleo, gás e renováveis. Perfil completo →
Bacharel em biologia matemática, mestre em escrita criativa. Bem viajado com perspectivas únicas sobre ciência e linguagem. Perfil completo →
